La carriera calcistica di Diego Pablo Simeone cominciò nelle giovanili del Club Atletico Vélez Sarsfield, in cui giocò fino al 1987, anno in cui passò a far parte della squadra professionista.
Nel 1989, Diego Pablo Simeone andò in Europa per giocare nel Pisa Calcio. In questa squadra, rimase tre stagioni. Nel 1992 entrò a far parte del Siviglia Futbol Club. Il suo debutto nella Prima Divisione di Spagna fu il 6 settembre del 1992. Con questa squadra giocò due stagioni sotto gli ordini di Carlos Salvador Bilardo e coincise con il breve passaggio di Diego Armando Maradona nella società andalusa. Nel 1994 fu contrattato dal Club dell’Atletico Madrid per 3 anni e diventò uno dei capitani del gruppo e idolo dei fans.
Nel 1997, tornò in Italia per giocare nell’Inter, dove fu proclamato campione della Coppa Uefa. Più tardi, giocò per la SS Lazio, squadra nella quale ricevette quattro titoli: una Liga italiana, una Coppa italiana, una Supercoppa d’Italia e una Supercoppa d’Europa. Nel 2003, giocò di nuovo per l’Atletico Madrid, dove rimase due stagioni in più giocando come libero.
È stato internazionale con la Selezione di calcio argentina tra il 1988 e il 2002, con 106 presenze e 11 goal. Con la sua selezione fu proclamato campione delle due Coppe d’America. una Coppa FIFA Confederazioni e ottenne una medaglia d’argento nei giochi olimpici di Atlanta 96. Inoltre, Simeone ha partecipato in tre occasioni alla Coppa Mondiale di Calcio: nel 1994, 1998 e 2002.
Il 23 dicembre del 2011, Diego Pablo Simeone fece firmò il contratto ufficiale per il Club Atletico Madrid, per un preaccordo mutuo, prima delle dimissioni del direttore tecnico Gregorio Manzano per i suoi risultati negativi ottenuti nella Liga e l’eliminazione dalla Coppa del Re. Il 9 maggio 2012, l’Atletico Madrid, nelle mani del Cholo, giocò la finale di UEFA Europa League di fronte al Athletic Club, sul quale si imposero riuscendo a alzare il trofeo.
Nel dicembre del 2012, Diego Pablo Simeone compì un anno alla guida dell’Atlerico Madrid, dopo aver conquistato due titoli (Europa League e Supercoppa di Europa) e dopo essersi classificati al secondo posto nella Liga 2012-13.
Il 5 marzo del 2013, dopo aver classificato la squadra rossobianca per la finale di Coppa del Re, si fece ufficiale il rinnovo per 4 stagioni nell’Atletico Madrid, in mutuo accordo. L’8 maggio del 2013, dopo una vittoria contro il Celta di Vigo, l’Atletico si assicura un posto tra i primi della Liga e l’accesso diretto alla Liga dei Campioni, che non raggiungeva dalla stagione 1995-96.
Il 17 maggio del 2013, l’Atletico si viene proclamato campione della Coppa del Re, 17 anni dopo aver vinto il Real Madrid per 1-2. Gli eterni rivali della città tornarono a scontrarsi in un derby alla finale della Coppa e un’altra volta allo Stadio Santiago Bernabeu,e l’Atletico doppiò il Real per 2-1.
Il 18 maggio 2014, fu proclamato campione della Liga spagnola nell’ultima giornata contro l’F.C. Barcellona.
