Durante sus veinte años en la agencia estadounidense, protagonizó la misión de vuelo más larga y realizó diez paseos espaciales.
Michael López-Alegría hizo historia, como el primer astronauta nacido en España, que viajó al espacio. Durante esta etapa, participó en cuatro misiones espaciales, acumulando 257 días fuera de la Tierra. Además, tiene el récord de paseos espaciales de la NASA, realizando un total de 10 caminatas en el espacio exterior.
Posee doble nacionalidad, estadounidense y española. Ha realizado tres misiones del transbordador espacial y una en la nave Soyuz. En el año 2022 realizó su quinto vuelo en la nave Crew Dragon en la misión Axiom 1 y en enero de 2024 realizó su sexto vuelo en una nave Crew Dragon en la misión Axiom 3.
En 2006, fue nombrado comandante de la Estación Espacial Internacional y realizó su cuarta y última misión (Expedición 14). La más larga alcanzada por cualquier estadounidense. La tripulación de López-Alegría, estuvo durante siete meses operando, construyendo y utilizando la estación y sus instalaciones científicas. Desde abril de 2007, fue Director de Operaciones de la tripulación de vuelo en el Centro Johnson de la NASA (Houston).
Michael López-Alegría ha sido Presidente de la Commercial Spaceflight Federation, un organismo que promueve el liderazgo en el sector aeroespacial de los vuelos espaciales comerciales, fomentando la innovación tecnológica y motivando a los jóvenes para que estudien carreras de ciencia e ingeniería.
Desde que dejó la NASA, imparte conferencias y ha asesorado a más de 50 compañías de diferentes países, en nuevas tecnologías. En octubre 2014, en reconocimiento a su brillante carrera, fue galardonado con el Premio Paz de Westfalia.
Además, Michael López-Alegría ha sido el Comandante del AX-1, lo que significó la primera misión privada en la historia en visitar la Estación Espacial Internacional. Lo realizó con la compañía Axiom Space, a bordo del AX-1. En enero de 2024, fue el comandante de la misión AX-3 / Axiom 3 | la primera misión comercial totalmente europea a la Estación Espacial Internacional. Esta misión marcó una nueva era de oportunidad para que los países se unieran a la comunidad espacial internacional y accedieran a la baja órbita terrestre para avanzar en la exploración e investigación en microgravedad. Ambas construcciones fueron fabricadas por Space X, la famosa compañía de Elon Musk, cofundador de PayPal y director general de Tesla.
En reconocimiento a toda su trayectoria y a su incalculable labor, Michael López-Alegría ingresó en el Salón de la Fama de Astronautas de EEUU en 2021. La ceremonia de ingreso se celebró en el Centro Espacial Kennedy de la Nasa. De esta forma, Michael López-Alegría se hace merecedor de este reconocimiento, acompañando a poco más de 100 astronautas incluyendo personalidades tan ilustres como Buzz Aldrin o Neil Armstrong, entre otros.